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FARMACI VASOATTIVI: COSA USARE
Fabio Chiavegato

Sono stati condotti numerosi studi clinici sull’efficacia dei farmaci antipiastrinici, praticamente in tutte le situazioni cliniche nelle quali il rischio trombotico riveste un ruolo patogenetico preminente: profilassi secondarie delle malattie cardiovascolari (IMA, angina instabile, occlusione di by-pass coronarico), profilassi delle malattie cerebrovascolari (compresa la tromboembolia da fibrillazione atriale), profilassi delle arteriopatie periferiche. 
È stata studiata in Prevenzione Primaria solo l’Aspirina (300 mg/die). Esistono 2 studi importanti:
- studio americano su 22.000 medici volontari sani di 40 - 80 anni senza precedenti vascolari
- studio inglese su 5.100 medici
La metanalisi dei 2 studi mostra che l’aspirina pare essere efficace (<30%) nella prevenzione dell’IMA ma non degli eventi cerebrovascolari. 
Studi di Prevenzione Secondaria:
Nella prevenzione secondaria gli antiaggreganti piastrinici hanno dato prova di chiara efficacia in tutti i quadri a rischio trombotico sopra elencati. 
La più recente metanalisi dei vari studi clinici in merito (circa 100.000 pz. reclutati) ha evidenziato una riduzione media del 25% delle recidive cerebro­vascolari.
I farmaci possono essere distinti nei seguenti gruppi:
1) quelli che hanno azione prevalente sulla parete capillare, riducendone la permeabilità; questi sono ovviamente più indicati quando prevalgono le lesioni di natura edematoso-essudativo (più spesso localizzate a livello maculare);
2) quelli che agiscono sulle proteine plasmatiche e sugli elementi figurati del sangue aumentando la fluidità di quest’ultimo; questi farmaci trovano indicazione quando la retinopatia presenta caratteri prevalentemente ischemici;
3) quelli che presentano effetti terapeutici diversi.

Quale antiaggregante scegliere?
La difficoltà nella valutazione dell’efficacia clinica dei vari principi attivi nel trattamento delle vasculopatie in ambito oftalmologico ed in particolare della retinopatia diabetica dipende da:
- numerosità di campioni ridotta
- periodo di tempo troppo breve d’osservazione 
- mancanza di validi sistemi per quantificare i dati iniziali della malattia.

Pertanto, ci si deve riferire a dati relativi ad altre patologie circolatorie.
D’altro canto l’efficacia antitrombotica di un prodotto in un contesto clinico ben determinato non può essere automaticamente applicata ad altre situazioni patologiche; buona norma non generalizzare e non trarre conclusioni affrettate su un nuovo prodotto fino a che esso non sia stato sperimentato su larga scala ed in tutte le situazioni cliniche in cui può trovare impiego.

Come considerazioni generali:
- attenzione ai fattori di rischio, controllo della PAO e diabete e dismetabolismo;
- attenzione a non determinare ipotensione, anche valutando la terapia già in corso (attenzione ai vasodilatatori);
- utilizzare i farmaci con un presupposto razionale fisiopatologico, supportati da studi clinici di sostegno, al costo terapeutico più basso (minori effetti collaterali, minore spesa). 

Vediamo nei dettagli i principali farmaci:

ACIDO ACETILSALICILICO: è quello con l’attività antitrombotica meglio documentata; inattiva irreversibilmente l’enzima ciclossigenasi delle piastrine e interrompe, quindi, la conversione dell’acido arachidonico a prostaglandina G2 tappa indispensabile verso la produzione di trombossano A2 induttore dell’aggregazione. Inattiva anche la ciclossigenasi endoteliale bloccando la produzione di prostaciclina, forte antiaggregante, ma l’effetto è meno importante. L’endotelio è cellula nucleata, a differenza delle piastrine, e ripristina subito la produzione di prostaciclina. Da ciò si deduce che l’effetto dell’ASA è dose dipendente: dosi molto basse del farmaco (100 - 300 mg/die) inibiscono adeguatamente la produzione piastrinica di trombossano A2, con effetti minimi sulla produzione endoteliale di prostaciclina (effetto di I passaggio portale). Gli effetti indesiderati sono soprattutto a livello gastrointestinale, di solito dose-dipendenti; gli schemi posologici consigliati sono in genere ben tollerati. L’uso di formulazioni gastroprotette, inoltre, migliora la tollerabilità . Altro possibile effetto dose dipendente è l’allergia all’ASA (asma, orticaria, choc). 
SULFINPIRAZONE: effetti simili all’ASA ma inattivazione reversibile della ciclossigenasi, quindi azione più debole. Effetti indesiderati: intolleranza gastrica dose dipendente, allergie dose dipendente. 
INDOBUFENE: è inibitore reversibile della ciclossigenasi, efficacia non rilevante. Effetti indesiderati: intolleranza gastrica importante.
DIPIRIDAMOLO: potenzia e rilascio della prostaciclina dell’endotelio vasale, blando vasodilatatore; efficacia non rilevante, in associazione all’ASA. Effetti collaterali: cefalee, eruzioni cutanee.
PICOTAMIDE: antagonizza con i recettori piastrinici del trombossano, non interferisce con la sintesi della prostaglandina. Efficacia non ben documentata; ben tollerata.
TRAPIDIL: attiva la produzione di prostaciclina; efficaci non ben documentata. Reazioni di ipersensibilità individuale.
TICLOPIDINA: effetto antiaggregante di notevole entità; aumenta la produzione di prostaciclina dell’endotelio e la sensibilità dei recettori piastrinici alla prostaciclina stessa. Pur bloccando l’aggregazione non modifica il metabolismo dell’ac . arachidonico. Effetti collaterali : ben tollerato a livello gastrico, può produrre però grave leucopenia (3% revers.) o agranulocitosi (1% irrev.). Effetto completo dopo 15 gg; controllo emocromo x 3 mesi ogni 15 gg; è di 2° scelta.
PENTOSSIFILLINA: riduce la viscosità ematica
- aumentando la deformabilità dei GR
- inibendo l’aggregazione piastrinica. Efficacia documentata da numerosi studi clinici, soprattutto a livello di circolo periferico. Approvata FDA come I scelta nelle arteriopatie periferiche.
MESOGLICANO: esplica la sua attività farmacologica a livello endoteliale e mantenendo l’elettronegatività di superficie inibisce l’adesione piastrinica, attiva l’antitrombina III e blocca l’aggregazione; stimola l’attivatore tissutale del plasminogeno e attiva la fibrinolisi; mantiene la permeabilità selettiva dell’endotelio con attività antiedemigena; ha un’azione specifica sul microcircolo non viziata da effetti vasodilatatori e da conseguenti fenomeni di "furto". 
SULODEXIDE: attiva la liproteinlipasi di parete, diminuisce il deposito di lipidi.
CALCIEPARINA: l’equilibrio coagulativo è mantenuto grazie a meccanismi attivi (antitrombina III e proteina C reattiva) che continuamente rimuovono fattori procoagulanti (trombina, fattore Xia, fattore Xa). La eparina, così come l’eparansolfato, ha altra affinità per l’antitrombina III attivandola, sia a livello endoteliale (bassa dose) sia a livello plasmatico (alto dosaggio). Eparina sodica per via endovenosa: effetto anticoagulante nell’acuto. Eparina calcica per via sottocutanea: effetto antitrombotico nel cronico. Lo scopo di essa è esaltare l’attività antitrombotica riducendo contemporaneamente l’attività proemorragica. Tutti i tipi di terapia eparinica necessitano di monitoraggio INR. Effetti collaterali:  principalmente di carattere emorragico; rare reazioni di ipersensibilità.
Nel caso di emorragie in corso di trattamento è sufficiente sospendere il farmaco; nei casi più gravi solfato di protamina 1 mg. Ogni 100 unità. Uso promettente per la terapia domiciliare e lungo termine delle eparine a basso peso molecolare (unica somministrazione però costo elevato). 
DEFIBROTIDE: interferisce sul metabolismo dell’acido arachidonico promuovendo la prostaciclina PGI 2, studi clinici in corso, costo elevato.
BUFLOMEDIL: ha effetto vasodilatatori e blando antiaggregante e blando emoreolitico.
VINCAMINA: principale alcaloide della Vinca Minor è in grado di migliorare selettivamente la perfusione ematica cerebrale e, quindi, anche oculare, tale da consentire una ridistribuzione del flusso a favore della zona meno perfusa, inoltre interviene sul metabolismo neuronale migliorando l’utilizzazione di glucosio e ossigeno; modificherebbe anche il contenuto delle amine cerebrali (inibizione delle fosfo­diesterasi). 
NICERGOLINA: svolge molteplici azioni: emoreologica, antiaggregante piastrinica, vasodilatatrice (d bloccante) ma soprattutto determina in modo peculiare un blocco della neuroeccitazione degenerativa. 
Studi preliminari sono in corso per documentare gli effetti clinici di tale farmaco nelle ischemie retiniche.
Prospettive future:
CLOPIDOGREL: è un nuovo farmaco antiaggregante simile alla ticlopidina, studio clinico (capre) ne ha evidenziato l’elevata efficacia e la buona tollerabilità.

PER CONCLUDERE:
1) attenzione ai fattori di rischio, controllo della PAO, diabete, dismetabolismo; 
2) attenzione a non determinare ipotensione, anche valutando la terapia già in corso (attenzione ai vasodilatatori) ; 
3) utilizzare i farmaci con un presupposto razionale fisiopatologico, supportati da studi clinici di 
sostegno, al costo terapeutico più basso (minori effetti collaterali, minore spesa).

FARMACI CHE AUMENTANO LA FLUIDITÀ  DEL SANGUE

a) che diminuiscono la aggregabilità piastrinica  

ASA   Aspirinetta 100, Ascriptin    1 cp/die  lire 170 / die  
sulfinpirazone Enturen 400 mg 1 x 2/die lire 1800 / die
indobufene Ibustrin 200 mg 1 x 2/die lire 2060/die  
dipiridamolo Persantin R  1 x 2/die lire 1050/die
picotamide Plactidil  1 x 2/die lire 2100/die
trapidil  Travisco 1 x 2/die  lire 2100/die
ticlodipina Tiklid  1 cp/die lire 800/die  
ciclomicrene Proendotel 100 mg 1 x 2/die lire 3100/die  
calcieparina Calciparina, Ecafast 0,2 1 x 3/die lire 900/die  
defibrotide Noravid, Prociclide 400 1 x 2/die lire 5150/die  
mesoglicano Prisma, Perclar 1 x 2/die lire 2800/die
sulodexide Vessel due 1 x 2/die lire 2400/die

b) che aumentano la fluidità del sangue (emoreologici)  

pentossifillina Trental 400 1 x 3/die lire 1400/die  
dobesilato di calcio Doxium 500 1 x 2/die lire 1000/die  

FARMACI CHE DIMINUISCONO LA PERMEABILITA’ DI BARRIERA

mesoglicano Prisma 1 x 2/die lire 2800/die  
vincamina Vraap 30 mg 1 x 2/die lire 1185/die
vinburnina Eburnal 60 mg 1 x 2/die lire 2750/die
anticianosidi Mirtilene forte, Alcodin 1 x 2/die lire 1600/die  
cromocarb  Arvenum, Daflon 500  1 x 2/die lire 1400/die  

FARMACI CON ALTRO MECCANISMO
a) vasodilatatori:
- calcio antagonisti: 

nimodipina Nimotop 1 x 3/die lire 2400/die  
buflomedil Buflan R 1 x 3/die lire 1100/die  

b) metabolico attivi:

nicergolina

Cebran 1 x 2/die  lire 1100/die  

Tabella riassuntiva dei farmaci vasoattivi
(in neretto farmaci con maggior documentazione ed efficacia clinica )
Aspirina alone (mg daily)

Antiplatelet regimen  N° of trials With data % odds reduction (SD)
Aspirina (500-1500) 30 21% (4) 
Aspirina (160-325) 12  28% (3)  
Aspirina (<160) (mostly 75-150) 7  26% (11)  

Six other regimens:

Aspirina + Dip  34 28% (5)  
Aspirina + Sulph   2 30% (20)  
Dipyridamole 10 23% (14) 
Sulphinpyrazone 17  20% (8) 

NB: studi internazionali in doppio cieco su IMA (infarto miocardico), stroke o morte vascolare:
totale 142 > riduzione globale del 27% con l'uso di antiaggreganti.